李自成这边声势浩大，张献忠那边起义也同样如火如荼。
趁明军主力前往救援开封，张献忠率军攻下亳州，搜刮一番后，进入英、霍山区，与“革左五营”会合一处。
“革左五营”的首领分别是：老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱地王蔺养成。
张献忠联合五营起义军，冲出山区，先是攻克舒城、六安，然后又攻破庐州，斩杀知府郑履祥，之后又接连攻克无为、庐江等地。
并在巢湖训练水师。
朝廷派遣总兵黄得功、刘良佐等部明军，前来围剿张献忠部。
张献忠率领大军与明军交战，取得大胜，明军败走，凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被俘，江南各地极为震惊。
同时，李自成第三次围困开封，长达四个月之久。
六月，在李自成第三次围困开封之际，丁启睿率领四十万兵马，来到了开封朱仙镇，准备与李自成和罗汝才决一死战，以解开封之围。
李自成得知后，听从了李岩的建议，悄悄将主力部队转移到朱仙镇有利地形，只留下少数人马继续围困开封，以作掩饰。
又利用明军内部文武不合的矛盾，使用反间计让明军内部生乱，然后一鼓作气打败四十万明军。
崇祯皇帝催促还在编练新军的孙传庭出兵援救，孙传庭只好奉命出关。
丁启睿虽然作战失利，但收拢了大量溃兵，对起义军的威胁依旧在。
李自成听说孙传庭率军前来救援开封，担心被明军多方夹击，便决定挖开黄河堤坝水淹开封城。
于崇祯十五年九月，黄河突然决堤，一泻千里，洪水汹汹，冲毁了开封城。
开封城中聚集的三十多万军民葬身鱼腹，侥幸存活者不足三万之数。
自此，开封城在地图上消失长达二十年之久，一座繁华了水陆都会，变成了“黄沙白草，一望丘墟”。
（一说是李自成派人决堤；又有说法是明军担心开封城破后担责，所以决堤；也有说是天降暴雨，导致河水冲垮堤坝导致。事件无法证实，此处按照史书来）
孙传庭听说开封被淹，遣偏将出武关，从南阳鸦路前往宝丰，作为夹击李自成的一支偏师，他自己则率主力正面迎敌。
十月，准备进攻汝宁的李自成，得知孙传庭前来，并派遣了一支偏师，便率军主动进攻偏师。
击溃孙传庭安排的偏师后，李自成又率军正面与孙传庭交战。
孙传庭以佯败设伏之策，引诱李自成进入设伏圈，李自成落败，明军追击三十余里，因粮草不济而停止追击。
李自成与前来救援的罗汝才会合，突然杀了个回马枪，明军溃败，孙传庭也率领溃兵匆匆逃回陕西。
十一月，李自成攻占汝宁，杀保定总督杨文岳；十二月控制襄阳、荆州。
崇祯十六年正月，李自成拿下承天府、汉阳等地，后改襄阳为襄京，自称新顺王，初步建立政权。
在起义军的攻势下，明朝愈发势微。
而远在辽东的大清，在这三年中，派遣船队出海，积极联络大明周边各国……