当陈胜、吴广在大泽乡发起轰轰烈烈的农民起义后，楚国名将项燕之孙项梁也不甘落后，携侄子项羽在吴中（今江苏苏州）举兵响应，他们一举诛杀了当地的秦朝太守。年轻的项羽表现出超凡的勇猛，独自一人斩杀了太守府的一百多位卫兵，展现了无人能敌的骁勇。随后，这对叔侄引领数千名吴中热血青年汇入了反秦起义的大潮。
陈胜不幸遇害后，其旧部吕臣痛心疾首，他迅速重树“张楚”政权的旗帜，成功从秦军手中夺回陈县，并与部将召平一道归附项梁。项梁被尊为上柱国大将军，反秦斗争再次焕发生机。紧接着，项梁、项羽联袂出击，连续攻克东阿、定陶等地，秦军节节败退，溃不成军。
与此同时，在沛郡（今江苏沛县）的中阳里，也爆发了一场百姓起义，起义领袖便是后来闻名遐迩的刘邦。他虽出身平民，早年生活放荡不羁，但他凭借精明的洞察力和口才，与地方官吏保持良好关系，从而担任了亭长这一小官职。一次目睹秦始皇巡游的壮观景象后，刘邦暗自许下大丈夫应有的雄心壮志。
秦二世征调全国人力修筑骊山陵墓与阿房宫，身为亭长的刘邦自然要负责押送本地劳力赴工地服役。然而，在运送过程中，劳工们不断逃逸，队伍日益缩减。刘邦意识到若按此趋势，即使抵达目的地，恐怕也将因人数不足而遭受杀戮。于是，某个夜晚，他毅然解开捆绑劳工的绳索，让他们各自逃生，并告诫他们生死由命。就在众人欲离去之际，一条巨大的白蛇挡在了队伍前方。刘邦毫不畏惧，挥剑将白蛇斩为两段。一部分人感激涕零后离去，另一部分则决定誓死追随刘邦，以此报答救命之恩。刘邦权衡利弊后，决定带领这批人躲入芒砀山暂避风头。
彼时，沛县县令亦萌生响应反秦起义之意，试图既顺应潮流，又能维持对沛县的控制。县衙中的两位官员萧何与曹参提出了招揽流民、扩充实力的计策，县令遂派人寻找刘邦。樊哙作为刘邦好友，很快找到了藏匿在芒砀山的刘邦，并带领那些幸存的劳工和慕名前来投奔的百姓共计一百余人回到沛县。
然而，县令事后反悔，担忧刘邦不受控制，甚至对自己构成威胁，故提前封闭城门，严禁任何人放刘邦进城，并欲抓捕萧何和曹参。二人得到消息后及时逃脱，中途等候刘邦到来，并告知沛县内情。刘邦遂决定动员百姓起义，内外夹击，攻破城门。他写下一纸檄文，绑在箭矢上射入城中。早已对县令不满的百姓怒不可遏，蜂拥攻入县衙，杀死了县令，随后打开城门欢迎刘邦。刘邦借助斩白蛇的传说象征意义，正式在沛县发起了起义，因其起义地点，人们尊称他为“沛公”。
此后，刘邦率领数千人开始攻打邻近县城，取得初步胜利，但兵力仍然有限。此时，项梁正以“楚怀王”为旗号四处征战，刘邦便决定带领部下归附楚怀王麾下，以此增强自身实力，继续投身于波澜壮阔的反秦大业中。