当时,太子高殷监国,设立大都督府,与尚书省分理政务。
文宣帝高洋很重视大都督府的僚佐人选,便任命高睿为侍中、代理大都督府长史。
公元559年(天保十年),太子高殷登基为帝。高睿改任仪同三司、侍中、将军、长史;不久又加封开府、骠骑大将军、太子太保。
公元560年(乾明元年),赵郡王高睿代理并州事务。高演在太皇太后娄昭君的支持下篡位,高殷被废为济南王,囚禁于晋阳。高演称帝,改年号为(皇建元年)。
公元561年(皇建二年),孝昭帝高演派人将济南王高殷杀害。不久后,高演坠马重伤而亡。高湛夺位,高睿遵照孝昭帝遗诏,迎立长广王高湛为帝。高湛为武成帝,并改年号为(太宁元年)。
高睿因功进位尚书令,令封浮阳郡公。
不久,高睿又因征讨北狄有功,封颍川郡公,代理宗正卿。
高睿深受文宣帝高洋、孝昭帝高演、武成帝高湛信任。
公元564年(河清三年),北周联合突厥攻打并州。武成帝换上戎装,带着宫人准备逃跑,高睿一番劝道,这才令高湛放下逃跑的念头、准备迎战;武成帝高湛命高睿统领军务,同时命段韶亲自指挥作战。
公元565年(河清四年),武成帝高湛与宫人身披衣甲,登上北城观阵。
突厥军见北齐军营整齐肃穆,埋怨北周将领,“你们说北齐朝政混乱,所以我才同意与你们一同前来讨伐,现如今齐军部队整齐,兵将眼中全是杀气,气势如宏,我们如此抵挡?”突厥将领见势不妙,不再理会北周将领,即刻传令军队撤出、回归突厥本营。
高睿因功进位尚书令、太尉,又封宣城郡公。
公元567年(天统三年),高睿立下大功,武成帝高湛追赠其父高琛为赵郡王,追赠其母元季艳为赵郡王妃、同时恢复她北魏华阳公主的身份。
高睿久掌朝政、功勋卓着,又因声望日增,逐渐被武成帝高湛疏远、猜忌。
高睿便整理古代忠臣义士之言行,命名为《要言》,以此申述自己的忠君志向。
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569年(天统五年),武成帝高湛驾崩,并将后事托付给和士开。
武成帝下葬后,高睿与冯翊王高润、安德王高廷宗、娄定远、元文遥等人上奏新帝高纬,请求将和士开调离朝廷。
高睿还在胡太后面前陈述和士开的罪过。
胡太后气呼呼道,“先帝在世时,王爷为何不说?如今见我孤儿寡母,势单力孤,想架空朝政,欺侮我们?”
高睿闻言,气的将头上的帽子摘下、扔到地上,与其他几人拂袖离去。
不久,胡太后假意任命和士开为兖州刺史,高睿催促他及早赴任。
胡太后要求和士开过了武成帝的百日祭再走,高睿坚决不许。